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REV CUBANA MED TROPICAL 2008:60 (1): 40-7
INSTITUTO DE MEDICINA TROPICAL “PEDRO KOURÍ”, LA HABANA, CUBA
HOSPITAL NACIONAL DE CRIANÇAS “BENJAMIN BLOOM”, SÃO SALVADOR, EL
SALVADOR.AMÉRICA CENTRAL.
Porque e como morrem as crianças com dengue?
Dr. Eric Martinez. Drª Ana Concepcion Polanco Anaya e Dr. Ernesto Benjamin Pleites Sandoval.
Resumo
Introdução: è importante conhecer o modo como agravam e morrem os pacientes de dengue para desenhar as
estratégias na prevenção de sua mortalidade. Objetivo: identificar as condições (complicações e outras situações clínicas) as quais estão associadas às mortes, assim como o tipo de acometimento particular que mostram alguns órgãos. Métodos: fez-se um estudo clínico-patológico de 30 crianças que morreram por dengue em São Salvador, entre 1999 e 2000. Todos os casos cumpriram os critérios clínico-humorais que estabelece a Organização Mundial
de Saúde para ser considerados febre hemorrágica /síndrome do choque por dengue. Mediante a análise da evolução diária e horária de cada caso, os investigadores identificaram as condições clínico-humorais as quais estavam associados os óbitos. Foram estudadas as autópsias de 8 casos confirmados por sorologia ou mediante imunohistoquímica.Resultados: em 20 dos 24 casos (83%) que morreram durante os primeiros 3 dias da internação hospitalar, a condição associada à morte foi o choque hipovolêmico, às vezes associado a
hemorragias, coagulação intravascular disseminada, síndrome da angustia respiratória por edema pulmonar não cardiogênico e danos múltiplos de órgãos, que foram mais complicações do choque recorrente do que complicações da dengue.A coinfecção bacteriana foi a condição mais freqüente associada à morte por dengue nascrianças que morreram depois do 3º dia de hospitalização.Mediante autópsia se observou comprometimento importante do fígado, coração e rins dos doentes. Conclusão: a morte por dengue é evitável se faz a prevenção do
choque ou se trata de maneira precoce e energicamente, com soluções cristalóides por via intravenosa assim que se identificam os sinais de alarme que anunciam o início da deteriorização clínica do doente com dengue.
Introdução
A infecção por dengue pode ser inaparente do ponto de vista clínico e pode causar uma
enfermidade de variada intensidade, que inclui desde formas febris com dores no corpo e maior ou menor comprometimento do organismo, até quadros graves de choque e grandes hemorragias. Até agora se tem aceitado que a diferença principal entre a febre do dengue (FD) e a febre hemorrágica da dengue (FHD) não são os sangramentos e sim o extravasamento de plasma que seja clinicamente importante. O espectro clínico da dengue tão variado explica a diversidade de quadros clínicos que se pode encontrar em uma mesma família ou população durante um surto epidêmico, pois alguns pacientes (talvez a
maioria) estarão só ligeiramente afetados e nem sequer procuraram os serviços médicos, outros serão óligosintomáticos e outros estarão muito afetados, com grande prostração e talvez com uma evolução desfavorável, deteriorização clínica e morte, às vezes em poucas horas. Cada um dos 4 vírus da dengue pode produzir qualquer quadro clínico do referido espectro. Também existem as chamadas formas “atípicas” ou formas clínicas com especial acometimento de um órgão ou sistema, os quais tem sido até agora infreqüentes, a saber: encefalopatia, miocardiopatia ou hepatopatia por dengue, assim como o acometimento renal levando a insuficiência renal aguda e outras, que podem também se associar à mortalidade. Estas formas clínicas de aparente raridade ou atipicidade não deveriam surpreender, se lembremos que os vírus da dengue pertencem à mesma família Flaviviridae (todos arbovirus)
entre os quais se encontram os que produzem a encefalite de San Luis e a encefalite japonesa, assim como a febre amarela, cuja expressão clínica é muito intensa no encéfalo e no fígado, respectivamente. Nos anos 1999-2000 a República de El Salvador, na América Central, sofreu sua primeira epidemia de febre hemorrágica da dengue e síndrome do choque por dengue (FHD/SCD), a qual foi produzida por uma cepa muito patógena de origem asiática do vírus da dengue sorotipo 2 (DEN-2), ao circular em uma população que 5 anos antes havia tido uma epidemia por DEN-3 e a circulação endêmica de DEN-1 e DEN-4. Durante os últimos meses de 1999 se produziu o primeiro aumento do número de casos que diminuiu no começo de 2000 para reiniciar o aumento sustentado de número de notificações a partir de março
deste ano para totalizar 18 433 doentes (em novembro /2000) para uma taxa de 50,3X 100 000 habitantes, dos quais 355 (12%) foram casos de FHD e 36 foram considerados inicialmente como óbitos por esta doença, na idade pediátrica. É importante reconhecer o modo pelo qual se agravam e morrem os pacientes para melhorar o desenho das estratégias na prevenção e da mortalidade por esta doença (que não tem até agora uma vacina nem
um medicamento antiviral de reconhecida eficácia) assim como o aperfeiçoamento do manejo clínico de casos severos mediante a identificação precoce dos sinais clínicos e laboratoriais, que mostrem o início da 2 deteriorização do estado do paciente para proceder a reposição enérgica de líquidos por via intravenosa e outras medidas terapêuticas capazes de impedir sua evolução fatal. O objetivo deste presente estudo tem sido identificar as condições (complicações e outras situações clínicas) as quais estavam associadas às mortes, assim como o tipo de acometimento particular que mostram alguns órgãos (fígado, pulmão, coração, rins) destas crianças que morreram durante a referida epidemia salvadorenha.
Métodos
Foram estudados os dados clínicos e toda a informação sorológica e epidemiológica de 36 pacientes que morreram com diagnóstico provável de dengue no Hospital Nacional de Niños Benjamin Bloom (HNNBB) de São Salvador. São Salvador, durante o período de outubro de 1999 e todo 2000, assim como os protocolos de autópsia daqueles casos aos quais suas famílias autorizaram este procedimento. Foram excluídos 6 casos por não cumprir os critérios de dengue. O estudo se realizou, portanto, em 30 casos de óbitos com as características seguintes: idade compreendida entre 5 meses a 6 anos e relação masculino: feminino não significativa (16:14). Todos os casos cumpriram os critérios clínicos-humorais que estabelece a Organização Mundial de Saúde (OMS) para ser considerado FHD/SCD. Em 19 casos o diagnóstico de dengue se confirmou por estudo sorológico ou mediante
imunohistoquímica e nos 11 casos restantes, o diagnóstico se fez aplicando o critério clínico-epidemiológico, depois de haver-se excluído outras causas infecciosas. Mediante a análise da evolução diária e horária de cada caso, o total das investigações identificou a condição clínica ou clínica-humoral a qual estava associado à morte, a saber: choque, hemorragias, coagulação
intravascular disseminada (DID), falência múltipla dos órgãos, síndrome de angústia respiratória por edema pulmonar não cardiogênico, assim como o acometimento de um órgão (fígado, encéfalo, coração, rins) e a possível co infecção bacteriana ou por outro agente biológico. Tratou-se sempre de determinar uma só condição associada à morte, o que foi possível fazer em 22 casos, apesar de que em 5 casos se admitiu 2 destas condições
(choque e hemorragia, com CID ou sem esta, choque e síndrome de angústia respiratória) e em outros 3 casos se associaram 3 das tais condições (algumas das referidas mais falência múltipla dos órgãos ou co infecção). Foram estudadas as autópsias de 10 casos suspeitos de dengue, dos quais 8 tiveram confirmação desta infecção (por sorologia ou imunohistoquímica): em 7 casos a autópsia foi parcial e completa no caso restante.
Resultados
Dos 3 casos estudados, 24 morreram entre as 0 e 72 h de hospitalização e mais da metade (21 casos) haviam chegado ao Hospital procedente de outros hospitais do país. Todos haviam apresentado febre e dores no corpo antes da internação, manifestações digestivas (vômito, dor abdominal, diarréia) em proporção e intensidade variáveis, assim como exantema e algum sangramento referido na metade dos casos. Os mesmos pacientes também apresentaram alguma hemorragia durante o período de hospitalização. O dia da internação hospitalar
oscilou entre o terceiro e o quinto a partir do início da febre e a morte ocorreu entre o quarto e oitavo dia em 80% dos casos. Em 20 dos 24 casos (83 %) que morreram durante os primeiros 3 dias da internação hospitalar, a condição associada à morte foi o choque hipovolêmico. Em 8 casos o choque se associou a síndrome de angústia respiratória (expressão de edema pulmonar não cardiogênico), o qual ocorreu sempre quando o paciente já estava 24 h ou 48 h sem restabelecer-se do choque recorrente característico desta doença. Um paciente desenvolveu também coinfecção bacteriana (pneumonia suficientemente extensa para considerar-se condição co determinante da morte).Também neste grupo se identificou outras condições associadas ao choque: hemorragias massivas (com CID associada ou sem esta) em 7 casos (um durante o segundo dia de hospitalização e 6 durante o terceiro dia). Nesse período inicial de hospitalização (0 – 72 h) também morreram4 casos nos quais a hemorragia foi
considerada como a condição mais importante associada à morte (sempre nesses casos a morte ocorreu nas primeiras 48 h), pois previamente não haviam sido detectados sinais de choque. Deve-se assinalar que todos foram pacientes que haviam sido referidos de outras instituições hospitalares do país, 2 destes 4 mortes tiveram evidencias de CID.
Quando a morte ocorreu depois das 72 h de hospitalização, a condição mais freqüente associada à morte foi a co infecção (4 casos) com o foco de infecção pulmonar em 3 ocasiões (pneumonia com derrame ou sem este) e meningoencefalite purulenta no caso restante, sem se ter podido identificar o agente biológico causal. O paciente evoluiu desfavoravelmente e morreu por complicações próprias deste tipo de infecção do sistema nervoso central (SNC). Outro paciente morreu vários dias depois de sua hospitalização por apresentar um quadro
clínico de febre com acometimento da consciência e disfunção renal, assim como líquido céfaloraquidiano (LCR) claro e transparente cujo estudo cito químico mostrou alguns linfócitos, glicose normal e ausência de proteinoraquia.A IgM específica da dengue foi positiva no soro, não se realizou necropsia nem se estudou dengue no LCR. (tabela 1).
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Tabela 1. Crianças mortas por FHD/SCD em São Salvador, 2000, segundo as condições associadas à morte e
dias de hospitalização.
Condições Dias de hospitalização
1 2 3 4 5 ou mais
Choque 7 6 6
Distúrbio Respiratório 2 6
Hemorragias 1 3 6
CID 1 2 2
Falência Múltipla dos órgãos 1
Co infecção 1 1 3
Disfunção renal e acometimento do SNC 1
Em todos os casos que foram à necropsia, ao exame macroscópico se observou ascite e derrame pleural,
assim como discreto derrame pericárdico em 5 casos. Os pulmões sempre tiveram aspecto hemorrágico, o fígado
era friável e de cor amarelada e a metade das vezes se observou hemorragias da cápsula hepática. O baço
sempre estava aumentado de tamanho por congestão e tinha consistência friável. Todos os órgãos estudados
mostraram edema e hiperemia.
Os estudos microscópicos do fígado (tabela 2) evidenciaram em todos os casos menos 1, necrose na área
mediozonal e hemorragia, assim como algum sinal de inflamação (sempre por células mononucleares exceto um
caso que apresentou reação inflamatória com predomínio de eosinófilos). Quase todos os casos mostraram sinais
de necrose e apoptose, assim como de esteatose (metamorfose gordurosa) e trombos de fibrina. Deve destacarse
que os doentes que mostraram maior intensidade das alterações morfológicas referidas foram os que haviam
alcançado em vida os valores mais elevados nos estudos das enzimas no sangue (transaminases), até mais de
1000 unidades.
Tabela 2. Achados microscópicos hepáticos e valor de transaminases em crianças que morreram por febre
hemorrágica da dengue.El Salvador, 2000.
Casos 1 2 3 4 5 6
Apoptose +++ + + ++ - +
Necrose +++ + + +++ - +
Inflamação +++ ++ ++ ++ +++ +++
Esteatose +++ + +++ +++ - -
Edema +++ ++ +++ +++ - +
Hiperemia ++ +++ +++ + +
Hemorragias +++ ++ +++ +++ + +
Trombos de Fibrina + - ++ + + +
Valor de Transaminases +++ SV SV +++ SV ++
+ Leve; ++ Moderada, +++ Severa, SV Não aferiu valor.
Valores de Transaminases = + menor que 100; ++ maior que 100, +++ maior que 1 000.
Tabela 3. Achados microscópicos cardiopulmonares em crianças que morreram por febre hemorrágica da dengue
- São Slavador, 2000.
Nos Pulmões Casos
1 2 5 6 7 8 10
Edema +++ +++ + ++ +++ + ++
Infarto +++ +++ + ++ +++ + ++
Hemorragia +++ +++ + + +++ + ++
Trombos de
Fibrina
++ - + - + - ++
Membrana Hialina ++ - + - +++ - ++
+
No Coração
Miocardite SV SV - ++ +++ Tipo -
4
+ Reye
O edema e as hemorragias foram muito significativos nas imagens microscópicas dos pulmões (tabela 3).
Evidenciaram-se também, membranas hialinas em 4 casos e alguns trombos de fibrina. Em 2 casos, o coração
mostrou sinais de miocardite, severa em 1 caso e moderada em outro.Os achados no coração, fígado e rins de um
terceiro caso eram compatíveis com a síndrome de Reye.Este paciente havia recebido aspirina durante a etapa
febril de sua enfermidade e teve taquicardia e acometimento da consciência durante sua hospitalização.
Os rins (Tabela 4) apresentaram lesões hemorrágicas e sinais de glomerulonefrite, tubulite e necrose
tubular aguda de alguma intensidade em todos os casos com autópsia realizada. Em 3 casos verificou-se
apoptose nas células epiteliais do túbulo proximal.
Tabela 4. Achados microscópicos renais em crianças que morreram Poe febre hemorrágica da dengue.
São Salvador, 2000.
Casos 1 2 3
Glomerulonefrite +++ +++ ++
Tubulite +++ +++ +
Necrose Tubular Aguda +++ +++ +
Nefrite + ++ +
Microtrombos de fibrina + + -
Apoptose de células epiteliais tubulares + +++ -
Calcificações ++ +++ -
Edema +++ +++ ++
Hiperemia +++ +++ ++
Hemorragia +++ +++ ++
+ leve; ++ moderado; +++ severo
Discussão
CHOQUE E EDEMA PULMONAR
O choque, sem dúvida, a condição que com maior freqüência se associa à morte por dengue, sobre tudo
nos pacientes que morreram durante as primeiras horas (0- 72 h) de hospitalização. O choque pode ser causa
direta e única de morte pois constitui um estado de falência sistêmica e também pode induzir outras complicações,
como são as grandes hemorragias, com CID ou sem esta, assim como a falência múltipla dos órgãos devido à
síndrome de hipoperfusão/reperfusão com diversas alterações funcionais que se superpõem e determinam o
conjunto de falências do enfermo.
No dengue, o choque é primariamente hipovolêmico por extravasamento massiva de plasma que se
produz através dos endotélios devido a vários mecanismos fisiopatológicos. O choque por dengue, de maneira
geral se apresenta de forma súbita, intensa e transitória, porque sua causa pode ser a saída de plasma
determinado pela liberação de citocinas proinflamatórias (TNF alfa, IL-1, IL-8, IL-10) e outros mediadores como a
selectina E e a LCAM-1, assim como a lise das células endoteliais por apoptose a partir da ação própria de
citocinas.A ação das anafilatoxinas resultantes da ativação do complemento poderá também contribuir para o
choque.
Os mesmos mecanismos fisiopatológicos que conduzem ao choque por dengue são capazes de produzir
edema pulmonar não cardiogênico, o qual se expressa clinicamente como uma síndrome de dificuldade
respiratória que leva o paciente a morrer “afogado em suas próprias secreções”. A síndrome de dificuldade
respiratória do adulto, tanto em adultos como em crianças neste caso, se apresenta sempre nos pacientes com
dengue, depois do choque prolongado ou recorrente. A oferta exagerada de líquidos durante a etapa do choque
recorrente, que pode demorar 24 h ou mais, constitui um fator contribuinte de importância, sobre tudo se tem
utilizado colóides com o objetivo de ressuscitação. A evidência cada vez mais freqüente de acometimento
miocárdica nestes enfermos obriga a ter em conta a possibilidade de um quadro de baixo gasto cardíaco que
coexiste com os mecanismos previamente referidos.
HEMORRAGIA E CID
Nas infecções por dengue se produz a ativação do sistema de coagulação a partir, primariamente, da via
intrínseca que resulta a mais afetada, o que se evidencia em estudos avançados da enfermidade. Também a via
do fator tissular se ativa de maneira continuada nos casos avançados da infecção por dengue.No dengue existe,
também, um estado fibrinolítico discretamente acelerado, no qual os produtos da degradação da fibrina não estão
elevados como na CID associada à infecção bacteriana.As concentrações do dímero D tem estado elevadas, mas
não se tem associado à evolução desfavorável dos doentes.
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São estes transtornos da coagulação/fibrinólise que determinam a morte dos enfermos?Não se tem podido
responder esta pergunta, porque os estudiosos consideram que os estudos disponíveis foram realizados quase
todos nos anos da década de 1970-80 e tem sido escassos e inconsistentes.
Assim, se tem identificado informações defeituosas da seleção de casos e controles, sem poder-se estabelecer
claramente se os casos incorporados ao estudo estavam em um estado semelhante da enfermidade e se as
medidas de sustentação já haviam sido aplicadas. Também a hospitalização demorada pode haver sido um fator
importante, a dificuldade em precisar se a alteração hematológica foi o resultado direto da ação do vírus da
dengue ou o resultado de outros fatores (citocinas) que são capazes de influenciar na evolução do doente e na
ativação da coagulação, de maneira independente.
O endotélio normal produz inibidores da coagulação, como são a trombomodulina, o sulfato de heparan e
os ativadores do plasminogênio. Estas propriedades antitrombogênicas se perdem quando as células endoteliais
são estimuladas Poe microorganismos causais (também pelo vírus da dengue?), alguns mediadores (citocinas),
ou ambos.As células endoteliais cumprem uma função crucial na regulação da hemostasia.A infecção por dengue
induz a secreção do ativador do plasminogênio tissular (tPA), mas não do inibidor 1 do ativador do palminogênio
(PA I-1) in vitro.A interleucina 6(II-6) é capaz de regular a produção de tPA induzida pelos vírus da dengue em
nível de endotélio.
CO INFECÇÃO E ACOMETIMENTO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
A partir do quarto dia de hospitalização, a principal condição associada às mortes das crianças com
dengue foi a co infecção bacteriana, com pneumonia demonstrada ou sem esta. Todos esses doentes estiveram
submetidos a elevados riscos de adquirir infecção como as múltiplas punções venosas, múltiplos acessos
venosos, ventilação mecânica e outras manobras invasivas que com freqüência se utilizam nas Unidades de
Cuidados Intensivos.Apesar disso, a condição favorecedora da manutenção da infecção a estes doentes graves
provavelmente tenha sido o dano a linfócitos T e órgãos linfóides que são induzidos pelo vírus da dengue e
conduzem a um acometimento transitório da imunidade celular.

ACOMETIMENTO PARTICULAR DE ÓRGÃOS.
Um caso desta série mostra um quadro febril no qual predominava ao acometimento da consciência sem sinais de focalização, líquido cefalorraquidiano claro e transparente com escassa celularidade, franco predomínio linfocitário e morte inesperada. Não se realizou autópsia, mas o estudo sorológico no sangue mostrou IgM positiva para dengue. Em 2005, durante uma epidemia de DEN-3 no estado de Rondônia, Brasil, se identificou um grupo de pacientes com manifestações neurológicas e diagnóstico confirmado de dengue – com nenhum óbito-, e em 2006, no Rio de Janeiro, um adulto morreu, que apresentava febre e coma a partir de uma meningoencefalite aguda de provável causa viral, se confirmou DEN-3 no LCR (Nicolai C. Direccion Municipal de Epidemiologia, Rio de Janeiro, comunicação pessoal). O dengue é capaz também de produzir dano hepático, miocárdico, pulmonar e renal, tal como foi evidenciado nos estudos anátomo patológicos do presente grupo de casos fatais. É difícil determinar a contribuição que a evolução fatal de cada caso tem acometimento particular de um órgão determinado.Em ocasiões, se utiliza o termo “atípico” quando existe um predomínio evidente de acometimento do fígado, do miocárdio ou do encéfalo.Outras atipicidades associadas ao dengue também são descritas.Melhor que atípicas, devem ser consideradas formas severas de dengue que se apresentam com menos freqüência que a FHD e síndrome do choque por dengue. O acometimento hepático pelo dengue se expressa pela elevação das enzimas séricas (alanina e asparato-aminotransferases) que se elevam 5 vezes ou mais acima de seus valores normais.Todos, exceto um de um grupo de crianças tailandesas mortas por dengue, tiveram elevação das transaminases (TGP) de 68 a 4800U e valor médio de 1214U. As evidências in vitro e in vivo sugerem que as células hepáticas sofrem apoptose em resposta a infecção pelo vírus da dengue, de modo semelhante ao que ocorre pela infecção do vírus da febre amarela, em que estudos recentes demonstram uma prevalência do mecanismo de apoptose sobre a necrose e uma resposta inflamatória desproporcionalmente discreta.
É POSSÍVEL EVITAR A MORTE POR DENGUE?
A demonstração de que o choque é a mais freqüente condição associada à morte de crianças com dengue, coincide com os estudos realizados em crianças que morreram durante a epidemia de DEN-2 em Cuba, em 1981.Quando se reconstruiu a história natural da doença que sofreram os menores de 15 anos que morreram, se encontrou que o quarto dia era o dia do choque e o quinto dia era o dia da morte, entretanto quase todos os pacientes haviam apresentados durante o terceiro dia da doença vômitos freqüentes, ou dor abdominal intensa persistente, irritabilidade ou sonolência, sinais que depois foram considerados como de “alarme” porque anunciavam a iminência do choque. Os sinais de alarme anunciam o início da deteriorização do paciente, por tanto devem ser tomados em conta para iniciar a reposição de líquidos por via intravenosa, de modo precoce e enérgico, utilizando soluções 6 cristalóides principalmente. Esta medida terapêutica pode ser salvadora. Estas orientações estão contidas nos Manuais para a Prevenção e Controle da Dengue e Dengue Hemorrágica publicadas pela Organização Panamericana de Saúde em 1995, as quais são mantidas em vigência. O presente estudo destaca a importância do choque no desencadeamento da morte por dengue, mesmo que exista e se demonstre o acometimento de diversos aparelhos e sistemas. Então prevenir e tratar precoce e adequadamente o choque pode significar evitar a morte, enquanto se faz a prevenção de outras complicações (grandes hemorragias, CID, falência múltiplas de órgãos), que na realidade são complicações do choque prolongado e recorrente, mais que complicações do dengue.