Natural History and Outcome in Systemic AA Amyloidosis
História Natural e de resultados na amiloidose AA Systemic Helen J. Lachmann, MD, Hugh JB Goodman, MB, BS, Janet A. Gomes, J. Ruth Gallimore, B.Sc., Caroline A. Sabin, Ph.D., Julian D. Gillmore, Ph.D., e Philip N. Hawkins, Ph.D., F. Med. Sci.
PubMed Citation
RESUMO
Papel de Parede de deposição de fibras de amilóide derivado de circulação da fase aguda do soro reagente de proteína amilóide A (SAA) faz com que a amiloidose AA sistêmica, uma grave complicação de muitas doenças inflamatórias crônicas. Pouco se sabe sobre a história natural da amiloidose AA ou sua resposta ao tratamento.
Métodos Foram avaliadas as características clínicas, a função do órgão, e sobrevida dos 374 pacientes com amiloidose AA que foram seguidos por uma mediana de 86 meses. A concentração AEA foi medido em série, ea carga amilóide foi estimada com o uso da cintilografia de corpo inteiro soro componente amilóide P. A terapia para doenças inflamatórias foi administrada para suprimir a produção de SAA.
Resultados da sobrevida após o diagnóstico foi de 133 meses; disfunção renal foi a manifestação da doença predominante. Mortalidade, carga amilóide e prognóstico renal todas significativamente correlacionada com a concentração SAA durante o seguimento. O risco de óbito foi 17,7 vezes mais alta entre os pacientes com concentrações SAA na oitava maior, ou octile, (155 mg por litro), como entre aqueles com concentrações em menor octile (<4 mg por litro) e risco de morte foi quatro vezes mais alto no lado-a-baixo octile (4 mg a 9 por litro). A concentração mediana SAA durante o seguimento foi de 6 mg por litro em pacientes nos quais a função renal melhorou e 28 mg por litro naqueles em que se deteriorou-se (P <0,001).Depósitos de amilóide regrediu em 60% dos pacientes que tinham uma concentração média de SAA inferior a 10 mg por litro, ea sobrevida desses pacientes era superior à sobrevivência entre aqueles em que os depósitos de amilóide não regrediu (P = 0,04).
Conclusões Os efeitos da disfunção renal dominar o curso de amiloidose AA, que está associada com um resultado relativamente favorável em pacientes com concentrações SAA que permanecem no limite inferior da normalidade (<4 mg por litro).
Fonte de Informação
A partir do Centro Nacional de Paramiloidose e Centro de Paramiloidose e proteínas de fase aguda, Departamento de Medicina (HJL, HJBG, JAG, JRG, JDG, PNH), e do Departamento de Atenção Básica e de Ciências da População (CAS), Royal Free e University College MedicalSchool, em Londres.
RESUMO
Papel de Parede de deposição de fibras de amilóide derivado de circulação da fase aguda do soro reagente de proteína amilóide A (SAA) faz com que a amiloidose AA sistêmica, uma grave complicação de muitas doenças inflamatórias crônicas. Pouco se sabe sobre a história natural da amiloidose AA ou sua resposta ao tratamento.
Métodos Foram avaliadas as características clínicas, a função do órgão, e sobrevida dos 374 pacientes com amiloidose AA que foram seguidos por uma mediana de 86 meses. A concentração AEA foi medido em série, ea carga amilóide foi estimada com o uso da cintilografia de corpo inteiro soro componente amilóide P. A terapia para doenças inflamatórias foi administrada para suprimir a produção de SAA.
Resultados da sobrevida após o diagnóstico foi de 133 meses; disfunção renal foi a manifestação da doença predominante. Mortalidade, carga amilóide e prognóstico renal todas significativamente correlacionada com a concentração SAA durante o seguimento. O risco de óbito foi 17,7 vezes mais alta entre os pacientes com concentrações SAA na oitava maior, ou octile, (155 mg por litro), como entre aqueles com concentrações em menor octile (<4 mg por litro) e risco de morte foi quatro vezes mais alto no lado-a-baixo octile (4 mg a 9 por litro). A concentração mediana SAA durante o seguimento foi de 6 mg por litro em pacientes nos quais a função renal melhorou e 28 mg por litro naqueles em que se deteriorou-se (P <0,001).Depósitos de amilóide regrediu em 60% dos pacientes que tinham uma concentração média de SAA inferior a 10 mg por litro, ea sobrevida desses pacientes era superior à sobrevivência entre aqueles em que os depósitos de amilóide não regrediu (P = 0,04).
Conclusões Os efeitos da disfunção renal dominar o curso de amiloidose AA, que está associada com um resultado relativamente favorável em pacientes com concentrações SAA que permanecem no limite inferior da normalidade (<4 mg por litro).
A amiloidose AA reativa sistêmica pode complicar doenças inflamatórias crônicas, que estão associados a uma resposta de fase aguda sustentado. AA fibrilas amilóides são derivadas da fase aguda do soro reagente de proteína amilóide A (SAA) de proteína através de um processo de clivagem, misfolding e agregação em uma β altamente ordenado anormal folhas conformation.1 fibrilas amilóides associar com outras moléculas, incluindo glicosaminoglicanas e componente amilóide P sérico (SAP), formando depósitos que perturbam a estrutura e função dos tecidos e organs.2 SAA é um componente de apolipoproteína de alta densidade lipoprotein3 que é sintetizada pelos hepatócitos sob a regulação da transcrição de cytokines.4 proinflammatory A concentração plasmática média da AEA em pessoas saudáveis é de 3 mg por litro, mas a concentração pode aumentar para mais de 2000 mg por litro durante a fase aguda response.5 superprodução sustentado da SAA é um pré-requisito para o desenvolvimento da amiloidose AA, embora por razões que são não sabido, a amiloidose ocorre apenas em uma pequena proporção de pacientes com doenças crônicas disorders.6 inflamatório, 7 Poucos estudos clínicos sistemáticos de amiloidose AA têm sido relatados, e dados recentes sobre as suas características clínicas, história natural, e os resultados a longo prazo são escassos. Nós relatamos as características clínicas e curso de 374 pacientes com amiloidose AA, que foram acompanhados em um único centro nacional durante um período de 15 anos.Além do tradicional acompanhamento clínico de avaliação, a carga amilóide foi estimada anualmente com o uso da cintilografia SAP, ea concentração plasmática da proteína precursora amilóide AA foi monitorada através da medição mensal da AEA.
Métodos
Pacientes
Foram incluídos neste estudo todos os 374 pacientes com AA amiloidose sistêmica que foram encaminhados para o Centro Nacional de Paramiloidose do Reino Unido durante um período de 15 anos, de agosto de 2005. O diagnóstico de amiloidose AA foi confirmada em 320 pacientes por meio de testes imuno-histoquímica e em 54 pacientes por meios não-invasivos. Os critérios de inclusão foram deposição de amilóide na cintilografia SAP; evidência de uma doença crônica inflamatória evidente, sem mutações nos genes que codificam transtirretina, a uma cadeia de fibrinogênio, apolipoproteína AI, apolipoproteína A-II, e lisozima (para excluir formas hereditárias de amyloidosis8, 9); luz soro negativo livre ensaio de cadeia, o exame negativo de imunoglobulina monoclonal, incluindo o uso de soro e imunofixação urina (para descartar luz monoclonal de cadeia [AL] amyloidosis10, 11); ea ausência de neuropatia e da amiloidose cardíaca, sendo que ambos são incomuns no tipo de amiloidose AA. Uma biópsia foi realizada, se algum destes critérios não foram cumpridos. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Royal Free Hospital, e todos os pacientes forneceram consentimento informado.
A coloração vermelho Congo e imuno-ensaio
O Congo method12 vermelho foi utilizado para detectar amyloid em seções do tecido. Amilóide foi identificado como do tipo AA no teste de imuno-histoquímica com o uso de anticorpos monoclonais específicos para SAA (Euro-Diagnostica) .13
Avaliação clínica
Os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica inicial e revisão anual em nosso centro.Amostras de sangue foram programados para serem obtidos mensalmente para determinar a concentração AEA, e uma média de 10,6 amostras por paciente / ano foram obtidas.Estimativa quantitativa da distribuição e extensão dos depósitos de amilóide visceral foi feita com a utilização do corpo inteiro-123I-labeled SAP scintigraphy.14 avaliações Blinded de depósitos de amilóide foram realizados no início e, anualmente, por um pesquisador com experiência na interpretação da SAP varreduras. O corpo inteiro carga amilóide foi classificada como 0, quando não havia a localização anormal do traçador; órgãos como pequena, quando tomada em uma ou mais era perceptível, mas a intensidade do sinal de fundo de sangue exterior manteve-se normal, como consumo moderado quando anormal em um ou mais órgãos foi suficientemente intenso para o sangue, sinal de fundo piscina a ser parcialmente perdido quando a escala de cinza foi normalizado para abranger o sinal de órgãos-alvo, e tão grande quando o sangue de fundo da piscina foi perdido com o ajuste da escala de cinza para abranger a captação de órgãos-alvo.
Regressão de amilóide foi definida como uma redução na captação de marcador nos órgãos afetados ou um aumento no sangue, sinal de fundo da piscina, ou ambos; um acúmulo de amilóide foi definida como um aumento na captação do marcador nos órgãos afetados, uma tomada do tracer anormais em um órgão afetado anteriormente, ou uma diminuição no sangue, sinal de fundo piscina e um peso estável amilóide foi definida como marcador inalterado localization.15, 16 envolvimento de órgãos clinicamente importantes e mudanças na função do órgão foram definidos de acordo com o consenso internacional criteria.17 deterioração do rimfunção foi categorizada como quer o início da fase final da insuficiência renal, definida por uma exigência de diálise de longa duração, ou como um aumento de 25% ou mais na concentração de creatinina sérica ou a uma diminuição de 25% ou mais no clearance de creatinina medidopela coleta de urina 24 horas. Em pacientes nos quais a concentração de creatinina sérica ou clearance de creatinina não deteriorar-se em 25% ou mais, a função renal foi considerada se deterioraram-se a excreção urinária da proteína tiveram um aumento de 50% ou mais, e por mais de 1 g por dia (24 horas) . A função renal foi categorizada como melhor se a concentração de creatinina sérica ou clearance de creatinina em 25% ou mais, ou se esses valores não agravar-se 24 horas a excreção urinária da proteína diminuiu mais de 50% e mais de 0,5 g.Pacientes cuja condição encontrou nenhum desses critérios foram classificados como tendo a função renal estável. AEA foi analisada com o uso de látex imunonefelometria reforçada (BN Analyzer II, Dade Behring) com o uso da Internacional da Organização Mundial de Saúde Referência Standard.5, 18,19
Tratamento
O tratamento foi realizado com o objetivo de suprimir a doença de base inflamatória (Tabela 1) e reduzir a concentração AEA, tanto quanto possível. Os pacientes também receberam tratamento de suporte, incluindo, quando necessário, a terapia de substituição renal.
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Tabela 1. Subjacente Distúrbios e tratamento em 374 pacientes com amiloidose AA.
Análise Estatística
Sobrevivência e tempo de diagnóstico da amiloidose a fase final da insuficiência renal (dependência de diálise) foram estimadas em análises de Kaplan-Meier. Alterações na função renal foram analisados no subgrupo de 257 pacientes que tiveram um clearance de creatinina maior que 20 ml por minuto (0,3 ml por segundo) na linha de base - isto é, aqueles nos quais a progressão para fase final da insuficiência renal não foi considerada inevitável. Relacionamentos de uma variedade de fatores de sobrevivência e com o desenvolvimento do estágio final de insuficiência renal foram examinados com o uso de Cox análise de regressão. Potencial covariáveis foram categorizados como fatores que foram fixados na avaliação de base (idade, sexo, raça ou grupo étnico, o ano civil, quando foi diagnosticada amiloidose, carga amilóide inicial e função renal, provas de amilóide hepática, doença de base, ea duração da doença inflamatória antes do diagnóstico) ou como fatores que podem variar entre um acompanhamento anual avaliações. Raça ou etnia foi auto-relatado. Os fatores que podem variar (mudanças na carga amilóide, a concentração de albumina, concentração SAA mediana, a concentração de creatinina, clearance de creatinina, proteinúria, eo desenvolvimento da fase final da insuficiência renal) foram incorporados ao modelo de Cox como covariáveis tempo-dependentes.
O conjunto de dados que foi extraído consistiu em resumos anuais (mediana) dos valores SAA para cada paciente (por exemplo, o valor médio para o SAA de 1 ano foi calculado como o valor médio de todas as medidas obtidas durante o primeiro ano de follow-up), e esses valores foram atualizados no modelo de Cox, a intervalos anuais. Mudanças na carga amilóide foram avaliados anualmente e atualizados no modelo em cada acompanhamento anual de avaliação, juntamente com o estado da função renal e da concentração de albumina; fase final da insuficiência renal foi incorporado no modelo como uma variável binária com um valor de 0 antes do início da fase final da insuficiência renal e de 1 em seguida. Medições contínuas foram categorizadas em octiles, e não corrigida riscos relativos foram examinados para avaliar se era necessário simplificar os modelos, incluindo cada medição no modelo como covariável contínua (possivelmente após a transformação log). As variáveis que foram significativas no modelo de análise univariada (P <0,01) foram analisados em um modelo de regressão multivariada com o uso de uma retro-processo de selecção e software SAS, versão 9.1.
Resultados
Características basais
As características basais dos 374 pacientes estão listadas na Tabela 2. O transtorno de base mais freqüente foi artrite inflamatória (Tabela 1). Causa rara de amiloidose AA incluídas vasculite, anemia falciforme, doença maligna, epidermólise bolhosa, e neutropenia cíclica. Para 23 pacientes, a natureza exata do distúrbio inflamatório não pôde ser estabelecida, apesar de extensa investigação. A duração média da doença inflamatória sintomático antes do diagnóstico de amiloidose foi de 17 anos, e não houve diferença significativa na latência entre as diversas afecções subjacentes.
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Tabela 2. Características dos pacientes no início.
A característica predominante de amiloidose ao diagnóstico foi de disfunção renal, em 97% dos pacientes, mais de 500 mg de proteína por dia foi excretada ou a concentração de creatinina sérica foi mais do que 1,5 mg por decilitro (133 mmol por litro), ou ambos; na diagnóstico, 41 pacientes (11%) apresentavam estágio final de falência renal. A mediana da excreção de proteína entre os 333 pacientes não submetidos a diálise foi de 3,9 g por dia (intervalo interquartil, 1,9 a 6,3); destes pacientes, 12% apresentaram excreção urinária de proteínas superior a 10 g por dia, e de 2% a excreção urinária de proteína teve mais de 20 gramas por dia, a concentração de albumina sérica foi inferior a 3,5 gramas por decilitro em 184 pacientes (55%). Entre aqueles que não exigem a diálise, a concentração média de creatinina sérica no início do estudo foi de 1,2 mg por decilitro (interquartil, 0,8 a 2,4) (mmol 106 por litro [intervalo interquartil, 71 a 212]), a concentração de creatinina sérica foi inferior a 3,0 mg por decilitro (265 mmol por litro) ao diagnóstico em 75% dos pacientes.
Hepatomegalia esteve presente em exame no início do estudo em 35 pacientes (9%), mas hepática depósitos de amilóide foram evidentes no SAP cintilografia em 85 pacientes (23%).Concentrações séricas de fosfatase alcalina superiores a 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (que varia conforme a idade, sexo e método de análise), um valor que é amplamente considerado como o que sugere o envolvimento do fígado na amiloidose, 17 estavam presentes em 21 pacientes com amiloidose hepática, mas também em 25 pacientes que tiveram sinais de fígado normal na cintilografia SAP. A concentração SAA mediana destes pacientes foi de 51 mg por litro, um achado que é consistente com o aumento da produção de fosfatase alcalina como um reagente de fase aguda. Nenhum paciente teve icterícia, elevação das concentrações séricas de aminotransferase, sintéticas ou disfunção hepática.
Insuficiência cardíaca atribuível a amiloidose esteve presente em apenas 1 paciente, e os resultados consistentes com infiltração cardíaca estavam presentes em apenas 2 dos 224 pacientes que se submeteram a ecocardiografia. Nenhum paciente apresentou neuropatia autonômica sintomática e, embora adrenal depósitos de amilóide foram evidentes na cintilografia SAP em 41% dos pacientes, apenas cinco exigida a longo prazo a terapia de reposição adrenocorticóides.
SAP cintilografia foi de diagnóstico da amiloidose no início, mas em todos os quatro pacientes, cada um dos quais tinha nonfunctioning rins atrófica e tinha-se submetido a esplenectomia. Em 370 pacientes (99%), os exames mostraram notável splenic depósitos de amilóide, e em 331 pacientes (89%), os exames também mostraram depósitos renal ou adrenal, ou ambos.
Curso Clínico e Resultados
A coorte foi seguida por uma média de 86 meses (variação de 2 a 447) após o diagnóstico, o que representa 2673 pessoas-ano. Quarenta e sete pacientes (13%) foram perdidos para follow-up, e dados por eles foram censurados na data do último contato. Um total de 221 pacientes submetidos à cintilografia SAP série, em 27 (12%) a carga amilóide aumentou, em 107 (48%) não se alterou, e em 87 (39%) não houve evidência de regressão da linha de base para o acompanhamento mais recente -up de avaliação (Figura 1 e Figura 2). SAA valores foram significativamente menores nos pacientes em que os depósitos de amilóide regrediu (mediana de 7 mg por litro) do que naqueles em que a carga aumentou de amilóide (mediana de 54 mg por litro) (P <0,001).
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Figura 1. Alterações na Amyloid Ónus da linha de base o mais recente de acompanhamento em 221 pacientes e alterações nas Amyloid Burden e função renal durante o seguimento em 178 pacientes com uma Creatinina superior a 20 ml por minuto. Pacientes para os quais pelo menos uma avaliação da continuação estava disponível foram incluídos na análise. No Painel A, o valor médio é indicado SAA (P <0,001, pelo teste de Kruskal-Wallis). No Painel B, o valor mediano SAA durante o seguimento foi de 6 mg por litro nos 54 pacientes cuja função renal melhorou, 8 mg por litro nos 38 pacientes cuja função renal manteve-se estável, e 28 mg por litro nos 86 pacientes cujos função renal piorou (P <0,001, pelo teste de Kruskal-Wallis). Dentro de cada categoria de mudança de função renal, os valores medianos da SAA diferiram significativamente entre os pacientes nos quais a carga amilóide tinha regredido, aqueles em quem ela manteve-se estável, e aqueles em quem ela progrediu.Para os pacientes cuja função renal melhorou, mediano SAA concentrações foram comparadas com a utilização do teste de Mann-Whitney, para aqueles cuja função renal manteve-se estável ou piorou, a significância foi calculada com o teste de Kruskal Wallis. A mudança na carga amilóide foi medido com o uso de 123I-labeled cintilografia SAP. Os pontos representam os valores medianos SAA para cada paciente, e as linhas representam os valores medianos em cada grupo.
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Figura 2. Regressão de AA depósitos amilóides em um paciente com Febre Familiar do Mediterrâneo. Um paciente com amiloidose extensa complica tratada febre familiar do Mediterrâneo, que, posteriormente, responderam à terapia colchicina, foram submetidos a série 123I-labeled cintilografia SAP. O anterior conjunto-imagem corporal obtida ao diagnóstico (Painel A) mostra hepática e esplênica depósitos de amilóide, enquanto o seguimento imagem obtida 5 anos mais tarde (Painel B) mostra apenas pequenas residual depósitos de amilóide no baço com um sangue normal, piscina de fundo . A concentração mediana SAA durante o intervalo de 5 anos foi de 3 mg por litro.
Um total de 163 pacientes (44%) morreram, ea sobrevida média de diagnóstico foi de 133 meses (95% intervalo de confiança [CI], 100 a 153), na análise Kaplan-Meier. A concentração mediana SAA durante cada ano de acompanhamento esteve fortemente associada com a sobrevivência (Tabela 3), o risco relativo de morte entre os pacientes com uma concentração SAA inferior a 4 mg por litro (octile a mais baixa) foi quase 18 vezes menor do que entre os pacientes com uma concentração de AAS 155 mg por litro ou superior (octile mais alto).Mesmo entre aqueles no octile segundo menor, a elevação muito modesta no SAA concentração de 4 a 9 mg por litro, que é amplamente citado como dentro do intervalo de referência normal, foi associado com um risco de morte, que foi aumentado por um factor de 4, em comparação com aqueles com concentrações AEA no menor octile.
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Tabela 3. O risco relativo não ajustado de morte associado com o mais recente SAA Concentração média anual durante o seguimento.
Outros fatores associados com maior mortalidade foram idade avançada (risco relativo de morte, 1,53 adicionais para cada década de idade [95% CI, 1.34 to 1.74], P <0,001) e em estágio final de insuficiência renal (risco relativo de 2,97 [95% CI, 2,10-4,21], P <0,001) (Tabela 4). Em contraste, subjacente síndromes febre periódica e evidência de regressão de amilóide na cintilografia SAP série foram ambos associados à redução da mortalidade (risco relativo de morte, 0.36 [95% CI, 0,14-0,88, P = 0,03] e 0,13 [95% CI, 0,02-0,94, P = 0,04], respectivamente) (Tabela 4).
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Tabela 4. Fatores significativamente associados com o risco de morte ou progressão para a fase final da insuficiência renal (Cox Regression Models).
Entre os 257 pacientes que tiveram um clearance de creatinina maior que 20 ml por minuto no início do estudo, 59 (23%) tiveram progressão para a fase final da insuficiência renal, o tempo médio estimado para fase final da insuficiência renal, o diagnóstico foi de 256 meses na Kaplan-Meier. O risco relativo de fase final da insuficiência renal foi de 1,24 (95% CI, 1,08 a 1,43; P = 0,002) para cada duplicação da concentração de AAS. Entre 178 pacientes para os quais pelo menos uma avaliação durante o acompanhamento estava disponível, a função renal melhorou em 54 pacientes e piorou em 86 pacientes, e melhoria foi associada com valores medianos SAA de 6 mg por litro e 28 mg por litro, respectivamente (P <0,001 pelo teste de Kruskal-Wallis) (Figura 1). Entre os 92 pacientes nos quais os valores de clearance de creatinina permaneceu estável ou melhorou, a síndrome nefrótica diminuiu em 33 pacientes após um período médio de 29 meses, conforme definido pelo desaparecimento do edema, diminuição da excreção urinária de proteínas e menos de 3 g por dia , e um aumento na concentração de albumina de 3,5 g por decilitro ou mais.
Análises de regressão de Cox (Tabela 4) indicaram que o risco relativo de progressão para a fase final da insuficiência renal foi quatro vezes mais alta entre os pacientes que tinham subjacente a doença de Crohn ou sepse crônica como entre aqueles que não (P = 0,01 e P = 0,006; respectivamente) e duas vezes mais elevada entre os pacientes que tiveram hepática depósitos de amilóide no início como entre aqueles que não (P = 0,04). O risco relativo de progressão para a fase final da insuficiência renal também foi maior entre os pacientes cuja função renal foi relativamente pior no início, com um aumento por um fator de 5 para cada duplicação da concentração de creatinina sérica basal (P <0,001).
Cinco pacientes tiveram uma recaída muito rápido e impressionante da disfunção renal proteinúricas quando houve um surto de atividade da doença inflamatória durante o seguimento.Por exemplo, o amilóide síndrome nefrótica relacionados resolvido gradualmente ao longo de um período de 4 anos em um paciente cuja artrite reumatóide subjacente estava em remissão completa sustentado, no entanto, quando uma intensa reação de fase aguda associada com pneumonia adquirida na comunidade desenvolvidos neste paciente, o síndrome nefrótica retornou dentro de 2 semanas. Sua função renal normalizada novamente durante a 2 anos de seguimento.
Discussões
Este estudo envolvendo pacientes com amiloidose AA incluídas medidas quantitativas específicas da carga de corpo inteiro-amilóide na cintilografia SAP ea AA circulando fibrila amilóide precursora AEA. Observações que desafiam a percepção generalizada de amiloidose ainda como uma doença progressiva, inexoravelmente, incluir a demonstração de que os depósitos de amilóide AA regredir vezes e que a sobrevivência é prolongada em doentes nos quais a concentração circulante SAA permanece em valores baixos.
Embora o baço, as glândulas supra-renais, fígado, intestino e são sítios freqüentes de amilóide AA, o envolvimento renal dominou o curso clínico dos pacientes neste estudo. Evidência de cardiomiopatia amilóide e neuropatia autonômica eram extremamente raras, em comparação com o relatado anteriormente series.20, 21 Nenhum dos pacientes clinicamente amiloidose hepática significativa, além disso, quase um terço dos pacientes com uma elevada concentração de fosfatase alcalina do soro, que foi sugerida como um marcador de amilóide hepática por um painel de consenso internacional, 17 não tiveram nenhuma evidência de depósitos de fígado na cintilografia SAP. As características da amiloidose, em termos de duração da doença subjacente, a apresentação clínica, a distribuição dos depósitos de amilóide, e os resultados foram semelhantes em pacientes com diferentes tipos de distúrbios inflamatórios, com exceção de um pior prognóstico renal em pacientes com sepse crônica ou de Crohn doença. É possível que a alta freqüência da intervenção cirúrgica ea administração de drogas imunossupressoras contribuiu para insuficiência renal em pacientes com doença de Crohn.
Fatores associados com um prognóstico pobre incluíram idade avançada, uma reduzida concentração de albumina do soro, da fase final de insuficiência renal no início do estudo, bem como o grau pelo qual a AEA foi elevada concentração durante o seguimento. Aumento da produção da AEA foi o fator de risco mais poderosa para a fase final da insuficiência renal e morte, mas também é um que pode ser amenizada através de um tratamento antiinflamatório.
Apesar da alta correlação entre produção SAA, carga amilóide, e da função renal global no interior da coorte, a associação entre a concentração média AEA e do estatuto dos depósitos de amilóide diferiu entre pacientes individuais (Figura 1). Assim, embora os depósitos de amilóides regrediram em cerca de 60% dos pacientes SAA cuja concentração média era inferior a 10 mg por litro, os depósitos mantiveram-se estáveis no restante. Da mesma forma, embora os depósitos de amyloid progredido em todos os pacientes cuja concentração SAA mediana foi superior a 120 mg por litro, os depósitos individuais entre os pacientes com concentrações moderadamente elevados SAA eram estáveis, regrediram, ou progrediu. A eficiência com que a AEA é convertido em amilóide ou a taxa em que os depósitos de amilóide são entregues dentro dos tecidos, ou ambos, podem variar de paciente para paciente, embora nenhum mecanismo foi elucidado.
Houve também diferenças entre os vários doentes na relação entre a carga amilóide e da função renal. A função renal melhorou em 17 pacientes nos quais a carga amilóide foi apenas estável, e agravou-se em 15 pacientes nos quais os depósitos de amilóide regrediram. A base para a recuperação renal em associação com uma carga estável amilóide e uma baixa concentração SAA é desconhecida. No entanto, a disfunção renal progressiva em pacientes nos quais os depósitos de amilóides regredido, sem dúvida, foi influenciada pela adicionais insultos renais, incluindo drogas, sepse, hipovolemia e hipertensão, bem como pela extensão dos danos renais irreversíveis que ocorrem antes do diagnóstico. Discrepâncias entre o curso dos depósitos de amilóide ea direção da mudança na função do órgão são lembretes importantes que os mecanismos moleculares da lesão tecidual na amiloidose realmente permanecem pouco compreendidas.
Em contraste com a melhoria da amilóide associada à disfunção renal após a terapia antiinflamatória bem sucedido que normalmente levava meses ou anos, a recidiva da disfunção renal após a atividade da doença inflamatória poderia ser renovada notavelmente rápido. Este achado provavelmente reflete a conversão de SAA abundante em sua forma fibrilar em um modelo residual de depósitos de amilóide. Esta constatação é uma reminiscência do fenômeno reconhecido há muito tempo do amilóide "reforço" factor que tem sido observado na amiloidose AA induzida experimentalmente camundongos, no qual importantes depósitos de amilóide pode desenvolver-se em menos de 24 horas em camundongos injetados com ex material amilóide in vivo e posteriormente atribuída uma inflamatório stimulus.22, 23
O tratamento da amiloidose AA depende do controle do distúrbio inflamatório subjacente. Bem sucedidas abordagens farmacológicas em nossos pacientes variou de imunossupressão inespecífica para aqueles com artrite inflamatória tratada com chlorambucil24 altamente específico para a inibição da interleucina-1 para aqueles com a Muckle síndrome de Wells (uma síndrome febril autossômica dominante caracterizada por urticária, surdez progressiva perceptivo, e amiloidose ) .25 tratamentos cirúrgicos incluíram excisão de citocinas solitário tumores secretores de Castleman (hiperplasia angiofolicular linfa nó) 26 e amputação de membros osteomyelitic. Surpreendentemente, 23 pacientes (6%) que apresentou com a amiloidose AA tinha clinicamente encoberta doença inflamatória que não poderiam ser caracterizados. A maioria desses pacientes haviam sido presumida por seus médicos referindo-se a ter amiloidose primária AL, ainda em testes de imuno-histoquímica, que confirmou AA amilóide em todos eles. Tratamento antiinflamatório deve ser empírica, mas esses pacientes devem ser orientadas, acreditamos, como em todos os pacientes com amiloidose AA, por medição frequente da SAA concentrations.27
Em conclusão, a amiloidose AA apresenta geralmente com disfunção renal proteinúricas, para que os pacientes com doenças inflamatórias crônicas, deve ser avaliada rotineiramente. O período de latência entre o início da inflamação e da apresentação clínica com amiloidose AA parece variar e é muitas vezes prolongada, mas a progressão de amilóide pode ser rápida. No presente estudo, diminuição da produção da AEA foi associada com um resultado favorável renal, estabilização ou regressão dos depósitos de amilóide, e sobrevivência prolongada.
Suportado na parte por concessões do UK Medical Research Council (G7900510, ao Dr. Hawkins) e do National Health Service. Dade Behring BN desde que o analisador II e kits de teste de AEA.
Dr. Lachmann relatórios receber taxas de consulta de Neurochem e Genzyme, e Dr. Hawkins, taxas de consulta de Domantis. Nenhum outro conflito potencial de interesse relevante para este artigo foi relatado.
Agradecemos aos nossos muitos colegas para reenvio e cuidar dos pacientes; S. Madhoo, P. Spencer-Gittens, e D. Gopaul para seu cuidado de pacientes no Centro Nacional de Paramiloidose, e M. Pepys no Amiloidose Centro Nacional para a sua apoio científico, revisão do manuscrito, ea criação do Centro Nacional de Paramiloidose.
Fonte de Informação
A partir do Centro Nacional de Paramiloidose e Centro de Paramiloidose e proteínas de fase aguda, Departamento de Medicina (HJL, HJBG, JAG, JRG, JDG, PNH), e do Departamento de Atenção Básica e de Ciências da População (CAS), Royal Free e University College MedicalSchool, em Londres.
Referências
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Papel de Parede de deposição de fibras de amilóide derivado de circulação da fase aguda do soro reagente de proteína amilóide A (SAA) faz com que a amiloidose AA sistêmica, uma grave complicação de muitas doenças inflamatórias crônicas. Pouco se sabe sobre a história natural da amiloidose AA ou sua resposta ao tratamento.
Métodos Foram avaliadas as características clínicas, a função do órgão, e sobrevida dos 374 pacientes com amiloidose AA que foram seguidos por uma mediana de 86 meses. A concentração AEA foi medido em série, ea carga amilóide foi estimada com o uso da cintilografia de corpo inteiro soro componente amilóide P. A terapia para doenças inflamatórias foi administrada para suprimir a produção de SAA.
Resultados da sobrevida após o diagnóstico foi de 133 meses; disfunção renal foi a manifestação da doença predominante. Mortalidade, carga amilóide e prognóstico renal todas significativamente correlacionada com a concentração SAA durante o seguimento. O risco de óbito foi 17,7 vezes mais alta entre os pacientes com concentrações SAA na oitava maior, ou octile, (155 mg por litro), como entre aqueles com concentrações em menor octile (<4 mg por litro) e risco de morte foi quatro vezes mais alto no lado-a-baixo octile (4 mg a 9 por litro). A concentração mediana SAA durante o seguimento foi de 6 mg por litro em pacientes nos quais a função renal melhorou e 28 mg por litro naqueles em que se deteriorou-se (P <0,001).Depósitos de amilóide regrediu em 60% dos pacientes que tinham uma concentração média de SAA inferior a 10 mg por litro, ea sobrevida desses pacientes era superior à sobrevivência entre aqueles em que os depósitos de amilóide não regrediu (P = 0,04).
Conclusões Os efeitos da disfunção renal dominar o curso de amiloidose AA, que está associada com um resultado relativamente favorável em pacientes com concentrações SAA que permanecem no limite inferior da normalidade (<4 mg por litro).
A amiloidose AA reativa sistêmica pode complicar doenças inflamatórias crônicas, que estão associados a uma resposta de fase aguda sustentado. AA fibrilas amilóides são derivadas da fase aguda do soro reagente de proteína amilóide A (SAA) de proteína através de um processo de clivagem, misfolding e agregação em uma β altamente ordenado anormal folhas conformation.1 fibrilas amilóides associar com outras moléculas, incluindo glicosaminoglicanas e componente amilóide P sérico (SAP), formando depósitos que perturbam a estrutura e função dos tecidos e organs.2 SAA é um componente de apolipoproteína de alta densidade lipoprotein3 que é sintetizada pelos hepatócitos sob a regulação da transcrição de cytokines.4 proinflammatory A concentração plasmática média da AEA em pessoas saudáveis é de 3 mg por litro, mas a concentração pode aumentar para mais de 2000 mg por litro durante a fase aguda response.5 superprodução sustentado da SAA é um pré-requisito para o desenvolvimento da amiloidose AA, embora por razões que são não sabido, a amiloidose ocorre apenas em uma pequena proporção de pacientes com doenças crônicas disorders.6 inflamatório, 7 Poucos estudos clínicos sistemáticos de amiloidose AA têm sido relatados, e dados recentes sobre as suas características clínicas, história natural, e os resultados a longo prazo são escassos. Nós relatamos as características clínicas e curso de 374 pacientes com amiloidose AA, que foram acompanhados em um único centro nacional durante um período de 15 anos.Além do tradicional acompanhamento clínico de avaliação, a carga amilóide foi estimada anualmente com o uso da cintilografia SAP, ea concentração plasmática da proteína precursora amilóide AA foi monitorada através da medição mensal da AEA.
Métodos
Pacientes
Foram incluídos neste estudo todos os 374 pacientes com AA amiloidose sistêmica que foram encaminhados para o Centro Nacional de Paramiloidose do Reino Unido durante um período de 15 anos, de agosto de 2005. O diagnóstico de amiloidose AA foi confirmada em 320 pacientes por meio de testes imuno-histoquímica e em 54 pacientes por meios não-invasivos. Os critérios de inclusão foram deposição de amilóide na cintilografia SAP; evidência de uma doença crônica inflamatória evidente, sem mutações nos genes que codificam transtirretina, a uma cadeia de fibrinogênio, apolipoproteína AI, apolipoproteína A-II, e lisozima (para excluir formas hereditárias de amyloidosis8, 9); luz soro negativo livre ensaio de cadeia, o exame negativo de imunoglobulina monoclonal, incluindo o uso de soro e imunofixação urina (para descartar luz monoclonal de cadeia [AL] amyloidosis10, 11); ea ausência de neuropatia e da amiloidose cardíaca, sendo que ambos são incomuns no tipo de amiloidose AA. Uma biópsia foi realizada, se algum destes critérios não foram cumpridos. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Royal Free Hospital, e todos os pacientes forneceram consentimento informado.
A coloração vermelho Congo e imuno-ensaio
O Congo method12 vermelho foi utilizado para detectar amyloid em seções do tecido. Amilóide foi identificado como do tipo AA no teste de imuno-histoquímica com o uso de anticorpos monoclonais específicos para SAA (Euro-Diagnostica) .13
Avaliação clínica
Os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica inicial e revisão anual em nosso centro.Amostras de sangue foram programados para serem obtidos mensalmente para determinar a concentração AEA, e uma média de 10,6 amostras por paciente / ano foram obtidas.Estimativa quantitativa da distribuição e extensão dos depósitos de amilóide visceral foi feita com a utilização do corpo inteiro-123I-labeled SAP scintigraphy.14 avaliações Blinded de depósitos de amilóide foram realizados no início e, anualmente, por um pesquisador com experiência na interpretação da SAP varreduras. O corpo inteiro carga amilóide foi classificada como 0, quando não havia a localização anormal do traçador; órgãos como pequena, quando tomada em uma ou mais era perceptível, mas a intensidade do sinal de fundo de sangue exterior manteve-se normal, como consumo moderado quando anormal em um ou mais órgãos foi suficientemente intenso para o sangue, sinal de fundo piscina a ser parcialmente perdido quando a escala de cinza foi normalizado para abranger o sinal de órgãos-alvo, e tão grande quando o sangue de fundo da piscina foi perdido com o ajuste da escala de cinza para abranger a captação de órgãos-alvo.
Regressão de amilóide foi definida como uma redução na captação de marcador nos órgãos afetados ou um aumento no sangue, sinal de fundo da piscina, ou ambos; um acúmulo de amilóide foi definida como um aumento na captação do marcador nos órgãos afetados, uma tomada do tracer anormais em um órgão afetado anteriormente, ou uma diminuição no sangue, sinal de fundo piscina e um peso estável amilóide foi definida como marcador inalterado localization.15, 16 envolvimento de órgãos clinicamente importantes e mudanças na função do órgão foram definidos de acordo com o consenso internacional criteria.17 deterioração do rimfunção foi categorizada como quer o início da fase final da insuficiência renal, definida por uma exigência de diálise de longa duração, ou como um aumento de 25% ou mais na concentração de creatinina sérica ou a uma diminuição de 25% ou mais no clearance de creatinina medidopela coleta de urina 24 horas. Em pacientes nos quais a concentração de creatinina sérica ou clearance de creatinina não deteriorar-se em 25% ou mais, a função renal foi considerada se deterioraram-se a excreção urinária da proteína tiveram um aumento de 50% ou mais, e por mais de 1 g por dia (24 horas) . A função renal foi categorizada como melhor se a concentração de creatinina sérica ou clearance de creatinina em 25% ou mais, ou se esses valores não agravar-se 24 horas a excreção urinária da proteína diminuiu mais de 50% e mais de 0,5 g.Pacientes cuja condição encontrou nenhum desses critérios foram classificados como tendo a função renal estável. AEA foi analisada com o uso de látex imunonefelometria reforçada (BN Analyzer II, Dade Behring) com o uso da Internacional da Organização Mundial de Saúde Referência Standard.5, 18,19
Tratamento
O tratamento foi realizado com o objetivo de suprimir a doença de base inflamatória (Tabela 1) e reduzir a concentração AEA, tanto quanto possível. Os pacientes também receberam tratamento de suporte, incluindo, quando necessário, a terapia de substituição renal.
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Tabela 1. Subjacente Distúrbios e tratamento em 374 pacientes com amiloidose AA.
Análise Estatística
Sobrevivência e tempo de diagnóstico da amiloidose a fase final da insuficiência renal (dependência de diálise) foram estimadas em análises de Kaplan-Meier. Alterações na função renal foram analisados no subgrupo de 257 pacientes que tiveram um clearance de creatinina maior que 20 ml por minuto (0,3 ml por segundo) na linha de base - isto é, aqueles nos quais a progressão para fase final da insuficiência renal não foi considerada inevitável. Relacionamentos de uma variedade de fatores de sobrevivência e com o desenvolvimento do estágio final de insuficiência renal foram examinados com o uso de Cox análise de regressão. Potencial covariáveis foram categorizados como fatores que foram fixados na avaliação de base (idade, sexo, raça ou grupo étnico, o ano civil, quando foi diagnosticada amiloidose, carga amilóide inicial e função renal, provas de amilóide hepática, doença de base, ea duração da doença inflamatória antes do diagnóstico) ou como fatores que podem variar entre um acompanhamento anual avaliações. Raça ou etnia foi auto-relatado. Os fatores que podem variar (mudanças na carga amilóide, a concentração de albumina, concentração SAA mediana, a concentração de creatinina, clearance de creatinina, proteinúria, eo desenvolvimento da fase final da insuficiência renal) foram incorporados ao modelo de Cox como covariáveis tempo-dependentes.
O conjunto de dados que foi extraído consistiu em resumos anuais (mediana) dos valores SAA para cada paciente (por exemplo, o valor médio para o SAA de 1 ano foi calculado como o valor médio de todas as medidas obtidas durante o primeiro ano de follow-up), e esses valores foram atualizados no modelo de Cox, a intervalos anuais. Mudanças na carga amilóide foram avaliados anualmente e atualizados no modelo em cada acompanhamento anual de avaliação, juntamente com o estado da função renal e da concentração de albumina; fase final da insuficiência renal foi incorporado no modelo como uma variável binária com um valor de 0 antes do início da fase final da insuficiência renal e de 1 em seguida. Medições contínuas foram categorizadas em octiles, e não corrigida riscos relativos foram examinados para avaliar se era necessário simplificar os modelos, incluindo cada medição no modelo como covariável contínua (possivelmente após a transformação log). As variáveis que foram significativas no modelo de análise univariada (P <0,01) foram analisados em um modelo de regressão multivariada com o uso de uma retro-processo de selecção e software SAS, versão 9.1.
Resultados
Características basais
As características basais dos 374 pacientes estão listadas na Tabela 2. O transtorno de base mais freqüente foi artrite inflamatória (Tabela 1). Causa rara de amiloidose AA incluídas vasculite, anemia falciforme, doença maligna, epidermólise bolhosa, e neutropenia cíclica. Para 23 pacientes, a natureza exata do distúrbio inflamatório não pôde ser estabelecida, apesar de extensa investigação. A duração média da doença inflamatória sintomático antes do diagnóstico de amiloidose foi de 17 anos, e não houve diferença significativa na latência entre as diversas afecções subjacentes.
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Tabela 2. Características dos pacientes no início.
A característica predominante de amiloidose ao diagnóstico foi de disfunção renal, em 97% dos pacientes, mais de 500 mg de proteína por dia foi excretada ou a concentração de creatinina sérica foi mais do que 1,5 mg por decilitro (133 mmol por litro), ou ambos; na diagnóstico, 41 pacientes (11%) apresentavam estágio final de falência renal. A mediana da excreção de proteína entre os 333 pacientes não submetidos a diálise foi de 3,9 g por dia (intervalo interquartil, 1,9 a 6,3); destes pacientes, 12% apresentaram excreção urinária de proteínas superior a 10 g por dia, e de 2% a excreção urinária de proteína teve mais de 20 gramas por dia, a concentração de albumina sérica foi inferior a 3,5 gramas por decilitro em 184 pacientes (55%). Entre aqueles que não exigem a diálise, a concentração média de creatinina sérica no início do estudo foi de 1,2 mg por decilitro (interquartil, 0,8 a 2,4) (mmol 106 por litro [intervalo interquartil, 71 a 212]), a concentração de creatinina sérica foi inferior a 3,0 mg por decilitro (265 mmol por litro) ao diagnóstico em 75% dos pacientes.
Hepatomegalia esteve presente em exame no início do estudo em 35 pacientes (9%), mas hepática depósitos de amilóide foram evidentes no SAP cintilografia em 85 pacientes (23%).Concentrações séricas de fosfatase alcalina superiores a 1,5 vezes o limite superior do intervalo normal (que varia conforme a idade, sexo e método de análise), um valor que é amplamente considerado como o que sugere o envolvimento do fígado na amiloidose, 17 estavam presentes em 21 pacientes com amiloidose hepática, mas também em 25 pacientes que tiveram sinais de fígado normal na cintilografia SAP. A concentração SAA mediana destes pacientes foi de 51 mg por litro, um achado que é consistente com o aumento da produção de fosfatase alcalina como um reagente de fase aguda. Nenhum paciente teve icterícia, elevação das concentrações séricas de aminotransferase, sintéticas ou disfunção hepática.
Insuficiência cardíaca atribuível a amiloidose esteve presente em apenas 1 paciente, e os resultados consistentes com infiltração cardíaca estavam presentes em apenas 2 dos 224 pacientes que se submeteram a ecocardiografia. Nenhum paciente apresentou neuropatia autonômica sintomática e, embora adrenal depósitos de amilóide foram evidentes na cintilografia SAP em 41% dos pacientes, apenas cinco exigida a longo prazo a terapia de reposição adrenocorticóides.
SAP cintilografia foi de diagnóstico da amiloidose no início, mas em todos os quatro pacientes, cada um dos quais tinha nonfunctioning rins atrófica e tinha-se submetido a esplenectomia. Em 370 pacientes (99%), os exames mostraram notável splenic depósitos de amilóide, e em 331 pacientes (89%), os exames também mostraram depósitos renal ou adrenal, ou ambos.
Curso Clínico e Resultados
A coorte foi seguida por uma média de 86 meses (variação de 2 a 447) após o diagnóstico, o que representa 2673 pessoas-ano. Quarenta e sete pacientes (13%) foram perdidos para follow-up, e dados por eles foram censurados na data do último contato. Um total de 221 pacientes submetidos à cintilografia SAP série, em 27 (12%) a carga amilóide aumentou, em 107 (48%) não se alterou, e em 87 (39%) não houve evidência de regressão da linha de base para o acompanhamento mais recente -up de avaliação (Figura 1 e Figura 2). SAA valores foram significativamente menores nos pacientes em que os depósitos de amilóide regrediu (mediana de 7 mg por litro) do que naqueles em que a carga aumentou de amilóide (mediana de 54 mg por litro) (P <0,001).
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Figura 1. Alterações na Amyloid Ónus da linha de base o mais recente de acompanhamento em 221 pacientes e alterações nas Amyloid Burden e função renal durante o seguimento em 178 pacientes com uma Creatinina superior a 20 ml por minuto. Pacientes para os quais pelo menos uma avaliação da continuação estava disponível foram incluídos na análise. No Painel A, o valor médio é indicado SAA (P <0,001, pelo teste de Kruskal-Wallis). No Painel B, o valor mediano SAA durante o seguimento foi de 6 mg por litro nos 54 pacientes cuja função renal melhorou, 8 mg por litro nos 38 pacientes cuja função renal manteve-se estável, e 28 mg por litro nos 86 pacientes cujos função renal piorou (P <0,001, pelo teste de Kruskal-Wallis). Dentro de cada categoria de mudança de função renal, os valores medianos da SAA diferiram significativamente entre os pacientes nos quais a carga amilóide tinha regredido, aqueles em quem ela manteve-se estável, e aqueles em quem ela progrediu.Para os pacientes cuja função renal melhorou, mediano SAA concentrações foram comparadas com a utilização do teste de Mann-Whitney, para aqueles cuja função renal manteve-se estável ou piorou, a significância foi calculada com o teste de Kruskal Wallis. A mudança na carga amilóide foi medido com o uso de 123I-labeled cintilografia SAP. Os pontos representam os valores medianos SAA para cada paciente, e as linhas representam os valores medianos em cada grupo.
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Figura 2. Regressão de AA depósitos amilóides em um paciente com Febre Familiar do Mediterrâneo. Um paciente com amiloidose extensa complica tratada febre familiar do Mediterrâneo, que, posteriormente, responderam à terapia colchicina, foram submetidos a série 123I-labeled cintilografia SAP. O anterior conjunto-imagem corporal obtida ao diagnóstico (Painel A) mostra hepática e esplênica depósitos de amilóide, enquanto o seguimento imagem obtida 5 anos mais tarde (Painel B) mostra apenas pequenas residual depósitos de amilóide no baço com um sangue normal, piscina de fundo . A concentração mediana SAA durante o intervalo de 5 anos foi de 3 mg por litro.
Um total de 163 pacientes (44%) morreram, ea sobrevida média de diagnóstico foi de 133 meses (95% intervalo de confiança [CI], 100 a 153), na análise Kaplan-Meier. A concentração mediana SAA durante cada ano de acompanhamento esteve fortemente associada com a sobrevivência (Tabela 3), o risco relativo de morte entre os pacientes com uma concentração SAA inferior a 4 mg por litro (octile a mais baixa) foi quase 18 vezes menor do que entre os pacientes com uma concentração de AAS 155 mg por litro ou superior (octile mais alto).Mesmo entre aqueles no octile segundo menor, a elevação muito modesta no SAA concentração de 4 a 9 mg por litro, que é amplamente citado como dentro do intervalo de referência normal, foi associado com um risco de morte, que foi aumentado por um factor de 4, em comparação com aqueles com concentrações AEA no menor octile.
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Tabela 3. O risco relativo não ajustado de morte associado com o mais recente SAA Concentração média anual durante o seguimento.
Outros fatores associados com maior mortalidade foram idade avançada (risco relativo de morte, 1,53 adicionais para cada década de idade [95% CI, 1.34 to 1.74], P <0,001) e em estágio final de insuficiência renal (risco relativo de 2,97 [95% CI, 2,10-4,21], P <0,001) (Tabela 4). Em contraste, subjacente síndromes febre periódica e evidência de regressão de amilóide na cintilografia SAP série foram ambos associados à redução da mortalidade (risco relativo de morte, 0.36 [95% CI, 0,14-0,88, P = 0,03] e 0,13 [95% CI, 0,02-0,94, P = 0,04], respectivamente) (Tabela 4).
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Tabela 4. Fatores significativamente associados com o risco de morte ou progressão para a fase final da insuficiência renal (Cox Regression Models).
Entre os 257 pacientes que tiveram um clearance de creatinina maior que 20 ml por minuto no início do estudo, 59 (23%) tiveram progressão para a fase final da insuficiência renal, o tempo médio estimado para fase final da insuficiência renal, o diagnóstico foi de 256 meses na Kaplan-Meier. O risco relativo de fase final da insuficiência renal foi de 1,24 (95% CI, 1,08 a 1,43; P = 0,002) para cada duplicação da concentração de AAS. Entre 178 pacientes para os quais pelo menos uma avaliação durante o acompanhamento estava disponível, a função renal melhorou em 54 pacientes e piorou em 86 pacientes, e melhoria foi associada com valores medianos SAA de 6 mg por litro e 28 mg por litro, respectivamente (P <0,001 pelo teste de Kruskal-Wallis) (Figura 1). Entre os 92 pacientes nos quais os valores de clearance de creatinina permaneceu estável ou melhorou, a síndrome nefrótica diminuiu em 33 pacientes após um período médio de 29 meses, conforme definido pelo desaparecimento do edema, diminuição da excreção urinária de proteínas e menos de 3 g por dia , e um aumento na concentração de albumina de 3,5 g por decilitro ou mais.
Análises de regressão de Cox (Tabela 4) indicaram que o risco relativo de progressão para a fase final da insuficiência renal foi quatro vezes mais alta entre os pacientes que tinham subjacente a doença de Crohn ou sepse crônica como entre aqueles que não (P = 0,01 e P = 0,006; respectivamente) e duas vezes mais elevada entre os pacientes que tiveram hepática depósitos de amilóide no início como entre aqueles que não (P = 0,04). O risco relativo de progressão para a fase final da insuficiência renal também foi maior entre os pacientes cuja função renal foi relativamente pior no início, com um aumento por um fator de 5 para cada duplicação da concentração de creatinina sérica basal (P <0,001).
Cinco pacientes tiveram uma recaída muito rápido e impressionante da disfunção renal proteinúricas quando houve um surto de atividade da doença inflamatória durante o seguimento.Por exemplo, o amilóide síndrome nefrótica relacionados resolvido gradualmente ao longo de um período de 4 anos em um paciente cuja artrite reumatóide subjacente estava em remissão completa sustentado, no entanto, quando uma intensa reação de fase aguda associada com pneumonia adquirida na comunidade desenvolvidos neste paciente, o síndrome nefrótica retornou dentro de 2 semanas. Sua função renal normalizada novamente durante a 2 anos de seguimento.
Discussões
Este estudo envolvendo pacientes com amiloidose AA incluídas medidas quantitativas específicas da carga de corpo inteiro-amilóide na cintilografia SAP ea AA circulando fibrila amilóide precursora AEA. Observações que desafiam a percepção generalizada de amiloidose ainda como uma doença progressiva, inexoravelmente, incluir a demonstração de que os depósitos de amilóide AA regredir vezes e que a sobrevivência é prolongada em doentes nos quais a concentração circulante SAA permanece em valores baixos.
Embora o baço, as glândulas supra-renais, fígado, intestino e são sítios freqüentes de amilóide AA, o envolvimento renal dominou o curso clínico dos pacientes neste estudo. Evidência de cardiomiopatia amilóide e neuropatia autonômica eram extremamente raras, em comparação com o relatado anteriormente series.20, 21 Nenhum dos pacientes clinicamente amiloidose hepática significativa, além disso, quase um terço dos pacientes com uma elevada concentração de fosfatase alcalina do soro, que foi sugerida como um marcador de amilóide hepática por um painel de consenso internacional, 17 não tiveram nenhuma evidência de depósitos de fígado na cintilografia SAP. As características da amiloidose, em termos de duração da doença subjacente, a apresentação clínica, a distribuição dos depósitos de amilóide, e os resultados foram semelhantes em pacientes com diferentes tipos de distúrbios inflamatórios, com exceção de um pior prognóstico renal em pacientes com sepse crônica ou de Crohn doença. É possível que a alta freqüência da intervenção cirúrgica ea administração de drogas imunossupressoras contribuiu para insuficiência renal em pacientes com doença de Crohn.
Fatores associados com um prognóstico pobre incluíram idade avançada, uma reduzida concentração de albumina do soro, da fase final de insuficiência renal no início do estudo, bem como o grau pelo qual a AEA foi elevada concentração durante o seguimento. Aumento da produção da AEA foi o fator de risco mais poderosa para a fase final da insuficiência renal e morte, mas também é um que pode ser amenizada através de um tratamento antiinflamatório.
Apesar da alta correlação entre produção SAA, carga amilóide, e da função renal global no interior da coorte, a associação entre a concentração média AEA e do estatuto dos depósitos de amilóide diferiu entre pacientes individuais (Figura 1). Assim, embora os depósitos de amilóides regrediram em cerca de 60% dos pacientes SAA cuja concentração média era inferior a 10 mg por litro, os depósitos mantiveram-se estáveis no restante. Da mesma forma, embora os depósitos de amyloid progredido em todos os pacientes cuja concentração SAA mediana foi superior a 120 mg por litro, os depósitos individuais entre os pacientes com concentrações moderadamente elevados SAA eram estáveis, regrediram, ou progrediu. A eficiência com que a AEA é convertido em amilóide ou a taxa em que os depósitos de amilóide são entregues dentro dos tecidos, ou ambos, podem variar de paciente para paciente, embora nenhum mecanismo foi elucidado.
Houve também diferenças entre os vários doentes na relação entre a carga amilóide e da função renal. A função renal melhorou em 17 pacientes nos quais a carga amilóide foi apenas estável, e agravou-se em 15 pacientes nos quais os depósitos de amilóide regrediram. A base para a recuperação renal em associação com uma carga estável amilóide e uma baixa concentração SAA é desconhecida. No entanto, a disfunção renal progressiva em pacientes nos quais os depósitos de amilóides regredido, sem dúvida, foi influenciada pela adicionais insultos renais, incluindo drogas, sepse, hipovolemia e hipertensão, bem como pela extensão dos danos renais irreversíveis que ocorrem antes do diagnóstico. Discrepâncias entre o curso dos depósitos de amilóide ea direção da mudança na função do órgão são lembretes importantes que os mecanismos moleculares da lesão tecidual na amiloidose realmente permanecem pouco compreendidas.
Em contraste com a melhoria da amilóide associada à disfunção renal após a terapia antiinflamatória bem sucedido que normalmente levava meses ou anos, a recidiva da disfunção renal após a atividade da doença inflamatória poderia ser renovada notavelmente rápido. Este achado provavelmente reflete a conversão de SAA abundante em sua forma fibrilar em um modelo residual de depósitos de amilóide. Esta constatação é uma reminiscência do fenômeno reconhecido há muito tempo do amilóide "reforço" factor que tem sido observado na amiloidose AA induzida experimentalmente camundongos, no qual importantes depósitos de amilóide pode desenvolver-se em menos de 24 horas em camundongos injetados com ex material amilóide in vivo e posteriormente atribuída uma inflamatório stimulus.22, 23
O tratamento da amiloidose AA depende do controle do distúrbio inflamatório subjacente. Bem sucedidas abordagens farmacológicas em nossos pacientes variou de imunossupressão inespecífica para aqueles com artrite inflamatória tratada com chlorambucil24 altamente específico para a inibição da interleucina-1 para aqueles com a Muckle síndrome de Wells (uma síndrome febril autossômica dominante caracterizada por urticária, surdez progressiva perceptivo, e amiloidose ) .25 tratamentos cirúrgicos incluíram excisão de citocinas solitário tumores secretores de Castleman (hiperplasia angiofolicular linfa nó) 26 e amputação de membros osteomyelitic. Surpreendentemente, 23 pacientes (6%) que apresentou com a amiloidose AA tinha clinicamente encoberta doença inflamatória que não poderiam ser caracterizados. A maioria desses pacientes haviam sido presumida por seus médicos referindo-se a ter amiloidose primária AL, ainda em testes de imuno-histoquímica, que confirmou AA amilóide em todos eles. Tratamento antiinflamatório deve ser empírica, mas esses pacientes devem ser orientadas, acreditamos, como em todos os pacientes com amiloidose AA, por medição frequente da SAA concentrations.27
Em conclusão, a amiloidose AA apresenta geralmente com disfunção renal proteinúricas, para que os pacientes com doenças inflamatórias crônicas, deve ser avaliada rotineiramente. O período de latência entre o início da inflamação e da apresentação clínica com amiloidose AA parece variar e é muitas vezes prolongada, mas a progressão de amilóide pode ser rápida. No presente estudo, diminuição da produção da AEA foi associada com um resultado favorável renal, estabilização ou regressão dos depósitos de amilóide, e sobrevivência prolongada.
Suportado na parte por concessões do UK Medical Research Council (G7900510, ao Dr. Hawkins) e do National Health Service. Dade Behring BN desde que o analisador II e kits de teste de AEA.
Dr. Lachmann relatórios receber taxas de consulta de Neurochem e Genzyme, e Dr. Hawkins, taxas de consulta de Domantis. Nenhum outro conflito potencial de interesse relevante para este artigo foi relatado.
Agradecemos aos nossos muitos colegas para reenvio e cuidar dos pacientes; S. Madhoo, P. Spencer-Gittens, e D. Gopaul para seu cuidado de pacientes no Centro Nacional de Paramiloidose, e M. Pepys no Amiloidose Centro Nacional para a sua apoio científico, revisão do manuscrito, ea criação do Centro Nacional de Paramiloidose.
Fonte de Informação
A partir do Centro Nacional de Paramiloidose e Centro de Paramiloidose e proteínas de fase aguda, Departamento de Medicina (HJL, HJBG, JAG, JRG, JDG, PNH), e do Departamento de Atenção Básica e de Ciências da População (CAS), Royal Free e University College MedicalSchool, em Londres.
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